永安七年（264年）初，蜀國大將鐘會、鄧艾先后去世，導致蜀國境內百城無主。孫休趁機派兵西征，想占領蜀國。沒想到吳國兵臨白帝城時，蜀國守將羅憲以區區兩千名守兵，堅守城池，巋然不動。孫休聞訊大怒，派兵增援，但交戰經年，仍不能攻破，使孫休一籌莫展。而恰在此時，魏國又派兵攻打西陵（今湖北宜昌），使吳國感到有立即自保的必要，因此只好從白帝城撤兵。

而就在此時，孫休病發，癥狀是“口不能言”，說不出話來，但可以寫字。他以筆代言，急忙召來丞相濮陽興，令太子來見。倉促之間，托孤而亡，年僅31歲。

后世有人說孫休去世前的病癥，像是服用丹藥中毒的癥狀。

孫休有四個兒子，托孤所立的太子，當時年僅15歲，不諳世事。丞相濮陽興和大將軍張布都不愿意奉他為皇帝，居然將孫休臨終托付的這個太子廢掉，另立了孫休的侄兒孫皓為帝。孫皓是孫權第三個兒子孫和的兒子。

天子墳可能的墓主——孫休還干過一件有趣的事。中國古代歷朝有避皇帝諱的規定，這是中國封建社會特有的現象，意思是對君主和尊長的名字，必須避免直接說出或寫出，否則，會受到法律的嚴厲制裁。為了不讓百姓因不經意間觸犯皇家忌諱而惹禍，孫休給兒子取名字的時候，特意選取了八個極為生僻的字：大兒子孫單（wān），字草（qi）；次子孫雷（gōng），字升；三子孫壾（mǎng），字溫（ju）；四子孫先夜夕（bāo），字秋（yong）。

為了讓老百姓避免意外犯諱致罪，而讓自己的孩子去書寫這些復雜的生僻字作名字，我們在哀嘆孫休沒有廢除避諱制度的同時，多少能感覺到他有點仁慈的愛民之心。

截至目前，也有人認為天子墳墓主可能是“太子孫登”。記者以為，從文獻記載看，這一說法是站不住腳的。孫登（209-241）是孫權的長子，孫休的大哥。229年，孫權稱帝時，孫登即被立為太子，時年21歲。史書記載其去世時33歲，先葬句容，三年之后，“改葬蔣陵”。蔣陵，是孫權死后所葬之地，現在南京市鐘山南麓，又叫吳王墳，與安徽當涂的天子墳顯然不是一回事。