搜索“海馬神經(jīng)發(fā)生”，百度醫(yī)學中標題與之精確匹配的論文就有近300篇，這些多年積累的研究結論，面臨著可能變?yōu)閺U紙的“災難”，因為其共同的研究基礎可能是個偽命題——

日前，《自然》雜志發(fā)布中美聯(lián)合研究成果顯示，成年之后的人類大腦幾乎不再生成神經(jīng)元。研究團隊分析了59個人類個體的大腦海馬體組織，利用熒光抗體蛋白標記不同分化階段細胞的特定蛋白，并用電子顯微鏡尋找細長的年輕神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)年輕的神經(jīng)細胞，在成年人的海馬體組織中不能被檢測到。也就是說，你的學習記憶能力，也就是俗稱的“腦容量”早就定型了，想要通過外部的刺激“開腦洞”，幾乎不可能。

和普通的細胞不同，高度分化的神經(jīng)細胞在上世紀現(xiàn)代神經(jīng)學開始時，便一度被認為不可再生，而1998年的全新標記分子的應用，使得科學家在大腦海馬回區(qū)域“捕捉”到了年輕神經(jīng)細胞發(fā)生的跡象。這一后來被屢次證明的發(fā)現(xiàn)，支撐起了大量的應用性研究，并帶動了億元產(chǎn)值的專項制藥領域。

那么遭受“災難”的遠不止幾百篇論文，還有過去幾十年來基于海馬回的科學研究，以及通過神經(jīng)細胞發(fā)生可改善神經(jīng)退行性疾病（老年癡呆癥、帕金森癥等）的努力，都會遭到一個來自根基的打擊。

這項成果發(fā)表后，也遭受了來自多方的質(zhì)疑。在爭議聲中，讓我們了解一下，科學家是如何尋找神經(jīng)細胞“新生代”的？這些方法說服力又如何呢？

搖擺的歷史

神經(jīng)系統(tǒng)到底是“聽天由命”還是有了“自主權”

“發(fā)育結束，源泉枯萎。”據(jù)稱，19世紀現(xiàn)代神經(jīng)學初創(chuàng)時，科學家通過觀測得出結論，神經(jīng)細胞的再生能力不會伴隨生命存在，而會中止。

1998年的新發(fā)現(xiàn)扭轉了“乾坤”，此前被認為“聽天由命”的神經(jīng)系統(tǒng)有了可能的自主權。文獻資料顯示，埃里克森和加格等運用BrdU（5-溴脫氧尿核苷）標記處于有絲分裂期細胞的方法，發(fā)現(xiàn)成年人腦內(nèi)海馬齒狀回存在細胞增殖現(xiàn)象，且新生細胞大多分化為神經(jīng)元。

“將BrdU注射進入實驗鼠體內(nèi)，BrdU可以在細胞增殖的時候嵌入新生細胞正在復制的基因組中，因而標記出新生細胞。”中國科學院深圳先進技術研究院研究員路中華解釋，BrdU是DNA中胸腺嘧啶核苷（T）的類似物，將其引入細胞后，可以滲入分裂產(chǎn)生的新細胞中。因此，BrdU通過細胞分裂中對新物質(zhì)的攝取和利用來檢驗是否有新的細胞產(chǎn)生。BrdU作為新的標記物被發(fā)現(xiàn)，彌補了它的“前輩”3H-胸腺嘧啶核苷所具有的明顯劣勢，不再只浸透組織切片頂部的3-4微米，而是能夠滲入到增殖或分裂的細胞內(nèi)部。

隨后，Ki67被發(fā)現(xiàn)可以用作標記物。Ki67是在分裂細胞中特異表達的蛋白，而在細胞的生命周期中的G0期（細胞停止分裂）和G1（細胞增殖準備期）前期，它并不表達。“雖然目前并不十分清楚Ki67蛋白的作用，但它是可信賴的標記物。”相關文獻表示，Ki67是內(nèi)源性的蛋白質(zhì)，與BrdU相比，它的優(yōu)點是，對活體細胞無害。

第三個要介紹的標記物叫DCX（雙皮質(zhì)素），它是神經(jīng)前體細胞和新生神經(jīng)元特異表達的一種蛋白質(zhì)。“可以用來識別早期的、未成熟的神經(jīng)元，研究表明，它于新神經(jīng)元出現(xiàn)的前兩周表達。”路中華表示，它表達在細胞質(zhì)中，因此可以與BrdU等在細胞核中出現(xiàn)的標記物相互支持，成為雙標記的“好搭檔”。

“《自然》最新報道的研究中，使用的是幾個新生神經(jīng)元特有蛋白聯(lián)合標記的。”路中華說，其中包括DCX、PSA-神經(jīng)細胞粘附因子等。

最難是取樣

絕大多數(shù)人類腦組織并非來自活體

在新研究引發(fā)的科學論爭中，質(zhì)疑聲大多來自于實驗團隊對樣本的選擇是不是真的體現(xiàn)了人類活體的真實狀況。

“系統(tǒng)地以人類為實驗對象的侵入性實驗是無法進行的，對人類腦組織的研究，絕大多數(shù)不會是活體。”路中華說，這意味著幾乎全部的實驗對象來自儲存的樣本。

路中華提到的樣本，來自生物樣本庫，指的是從尸體或者病患身上通過手術獲取的腦組織，經(jīng)過標準化的處理，存放在液氮或是福爾馬林中的樣本。

“目前的處理和保存技術可能并不能完好地保存腦中的全部蛋白。”路中華說，一些活體才擁有的細胞信號傳導物質(zhì)及路徑，很可能稍縱即逝。

對模型動物的實驗、對樣本的實驗都很可能無法全面確鑿地獲得與真實情況一致的結果。原因是：樣本僅僅是最接近生命，而并不等于生命，腦研究可能正是這個接近的“例外”。

“不能檢測活的神經(jīng)發(fā)生，而僅僅是研究死后大腦中的蛋白”，正是同行對這一類研究可信度存疑的重要原因。

然而，據(jù)論文的研究人員解釋，他們研究的22個大腦樣本其實并沒有處理、凍融的過程，而是從正在進行癲癇手術的患者身上獲取的新鮮樣本，同樣的實驗在3名嬰兒腦組織中檢測到了大量新生細胞，而兒童較少，成年人為零。

“這一研究的證據(jù)鏈是完整的。”路中華認為，實驗邏輯縝密、清晰。盡管一下子全盤接受顛覆幾十年來的認知的研究并不容易，甚至連研究人員也還有些猶疑，但實驗的完整性和說服力是符合研究標準的。

與真相還有距離

期待更多開創(chuàng)性標記和研究方法出現(xiàn)

“在成年鯨魚、海豚的腦中也沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞發(fā)生的跡象。”路中華說，這也可能是高智慧生物所特有的，是生物進化到一定程度的選擇。神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)再生是不同的，它不是指神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷后的修復，而是指“自然發(fā)育過程中的神經(jīng)干細胞逐步分化到前體細胞、再到未成熟細胞，進而成為新生神經(jīng)元的過程”。

記者查閱相關資料發(fā)現(xiàn)，多數(shù)大腦的神經(jīng)發(fā)生實驗研究是以動物實驗為基礎。例如，題為《海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生研究進展》的綜述性論文中講到，一些與海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的影響因素中，提到性別、鍛煉、應激、飲食限制等因素都與海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生相關，但支持的研究工作大部分都是基于小鼠或動物模型的研究所得出的結論。

“不同物種存在著巨大的差異性，甚至不同的個體也有著很大的差異性。”路中華說，相較于大量的動物實驗，此次對于人類樣本的直接研究是一次有益的嘗試。而從模型動物的研究結論到可以指導對于人的臨床研究，距離可能遠超十萬八千里。

雖然真相只有一個，但路中華認為，探索的過程是在曲折中前進的，新的理論還需要進一步驗證。“生命科學的驗證本來就是不斷發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新、顛覆認知的過程。”路中華說，期待未來可能發(fā)現(xiàn)更多的、開創(chuàng)性的、公認的標記和研究方法，不斷提高對大腦神經(jīng)細胞活動的研究可信性。（張佳星）